造血干细胞衰老的新机制:衰老改变干细胞室的克隆结构,而不是单个干细胞

    关于造血干细胞是否会随着年龄的增长而发生变化，一直存在争议。我们之前的研究发现，小鼠的HSC群体由具有不同自我更新和分化能力的子群体组成。这些子群体可以分为三类：淋巴偏型、平衡型和骨髓偏型。我们的最新研究表明，随着年龄的增长，这些HSC子群体的比例会发生显著变化。对再生红细胞的克隆分析显示，淋巴偏型HSC在老年时逐渐消失，而骨髓偏型HSC则持续积累。年轻和老年骨髓偏型干细胞在功能上没有明显差异。这表明，衰老并没有改变个体的HSC，而是改变了HSC群体的克隆结构。此外，我们还发现遗传因素会影响HSC子群体的年龄变化。与B6小鼠相比，老年D2小鼠的HSC群体更偏向于骨髓偏型，相应的T细胞和B细胞前体数量减少。这表明，淋巴细胞水平的降低可能是HSC衰老的一个特征。淋巴细胞的丧失可能会导致老年人对传染病和癌症的免疫反应受损。

关于造血干细胞衰老的新机制，我们可以从以下几个方面进行探讨： 1. 衰老改变干细胞室的克隆结构 衰老不仅影响单个干细胞，还改变了干细胞室的克隆结构。在年轻的小鼠中，ATF4在造血干细胞中高表达，但随着小鼠年龄增加其表达在HSPCs中逐渐减少。有趣的是，年轻ATF4-/-小鼠的HSCs呈现出衰老样表型，造血系统表现出明显的衰老样改变，如免疫表型的HSCs比率数目增多、造血前体细胞体内外克隆形成能力降低、造血重建功能下降、具有重建功能的HSCs数量减少、HSCs自我更新能力减弱以及髓系偏移等，均提示ATF4可能参与调控造血系统的衰老过程。 此外，IL27Ra的表达对HSCs的功能具有重要的影响。研究发现，IL27Ra+HSCs主要存在于衰老小鼠中，而且其自我更新能力受抑。这是因为IL27Ra-HSCs表现出更强的自我更新能力。通过二次骨髓移植实验，研究人员比较分析了IL27Ra+和IL27Ra-HSCs的自我更新能力。结果显示，年幼小鼠的IL27Ra-和IL27Ra+HSCs均可以成功定植，并具有长期的多谱系造血功能。但IL27Ra-HSCs表现出更强的自我更新能力。 2. 衰老改变造血干细胞激活的过程 造血干细胞的激活需要很多分子调控和代谢调控以适应这一过程细胞分裂的需要。然而，随着年龄的增加，这种激活过程可能会受到改变。研究发现，在正常条件下，CMA维持造血干细胞中的蛋白质稳态，降解被氧化的蛋白包括糖酵解通路上的一些酶，维持糖酵解这一造血干细胞主要能量来源的活性。但在造血干细胞激活过程中，没有活性的FADS2的第42位的赖氨酸被乙酰化生成类似于KFERQ的氨基酸序列，被HSC70识别并通过CMA降解，释放有活性的FADS2，从而激活亚油脂肪酸代谢通路。而研究进一步证明这一通路的激活是造血干细胞激活过程所必需的；表明CMA对造血干细胞激活过程中所需要的能量转换是必需的。同时,CMA在造血干细胞中随着年龄的增加而活性降低。 3. 衰老改变造血干细胞的功能 随着年龄的增长，造血干细胞的功能会发生改变。例如，HSPCs内ROS水平升高，这可能导致细胞增殖异常、肿瘤样改变以及干细胞的自我复制能力下降。此外，DNA损伤、蛋白质稳态改变、线粒体功能失调等也会随着年龄的增长而发生改变，这些改变都可能导致造血干细胞的功能衰退。 总的来说，造血干细胞衰老的新机制涉及到多个方面的改变，包括克隆结构的改变、激活过程的改变以及功能的改变。这些改变都是由于年龄的增长而导致的，因此，了解这些改变对于我们开发抗衰老策略具有重要的意义。