一条尾巴，关乎生育大事

在显微镜下，精子像一只拖着长尾巴的蝌蚪，靠着尾巴有节律地摆动，一路游向卵子。这条尾巴（鞭毛）若结构异常或动力不足，精子就无法完成受精使命，临床上将这类因精子活力低下导致的不育称为“弱精症”。然而，尾巴内部究竟有哪些分子在支撑结构、哪些在调控运动，长期以来并不完全清楚。

近期发表于《Nature Communications》的一项研究，通过构建四种基因敲除小鼠，系统揭示了精子鞭毛内部两类关键蛋白——tektin 结构蛋白与酶类蛋白——在维持鞭毛完整性和运动中的不同作用。

鞭毛的核心：双联微管与“微管内膜蛋白”

精子鞭毛的核心结构是轴丝，由九组双联微管环绕中央一对单微管构成，即经典的“9+2”排列。双联微管内部并非空心，而是填充着多种微管内膜蛋白。其中，tektin 家族蛋白能形成类似中间丝的丝状束，像“钢筋”一样从内部加固微管。

哺乳动物精子中，TEKT1 等四种 tektin 构成一个五边形丝束，而精子特有的 TEKT5 则像“连接件”一样把这一丝束与周围微管内膜蛋白桥接起来。除结构蛋白外，双联微管上还锚定着一些酶，例如睾丸特异性丝氨酸激酶 TSSK6 和双特异性磷酸酶 DUSP21，它们被认为可能通过磷酸化修饰调控鞭毛运动。

四种敲除小鼠，四种不同命运

研究人员分别敲除了 Tekt1、Tekt5、Tssk6 和 Dusp21 四个基因，观察小鼠的生育力与精子表型，结果截然不同：

• Tekt1 敲除雄鼠完全不育。精子数量与形态大致正常，但活力严重下降，鞭毛弯曲幅度受限、摆动频率异常。冷冻电镜显示，TEKT1 缺失后，整个 tektin 丝束及其关联蛋白几乎全部消失，双联微管机械稳定性显著下降，超声处理更易释放游离微管蛋白。有趣的是，呼吸道上皮纤毛的运动仅受轻微影响，说明 tektin 束对精子的重要性远高于一般纤毛。

• Tekt5 敲除雄鼠生育力正常。精子活力仅轻度下降，鞭毛结构基本完好，仅 TEKT5 及其少数互作蛋白缺失。这表明精子特有的 TEKT5 并非不可替代，tektin 家族内部存在功能分化。

• Tssk6 敲除雄鼠完全不育，杂合子也表现为生育力低下。精子出现严重形态异常：约七成精子断尾、弯尾或头部畸形，活力大幅下降，鞭毛摆动频率异常升高，呈现典型的“多形态鞭毛异常”表型。电镜显示近半数精子轴丝结构紊乱，双联微管丢失或错位。磷酸化蛋白质组学进一步发现，轴丝蛋白磷酸化水平广泛失调，说明 TSSK6 主要通过激酶信号调控鞭毛运动，而非单纯维持结构。

• Dusp21 敲除雄鼠则完全正常。精子形态、活力与生育力均与野生型无异，推测其他磷酸酶可能代偿了 DUSP21 的功能。

从结构到诊断：两种不同的弱精症

这项研究的重要临床意义在于，它把 TEKT1 和 TSSK6 分别对应到两种不同的弱精症亚型。TEKT1 缺失精子形态基本正常，仅活力下降，属于非多形态异常型弱精症，研究者将其命名为“微管内膜蛋白变异相关弱精症”；而 TSSK6 缺失精子则表现为断尾、弯尾等明显形态异常，更接近临床上的多形态鞭毛异常型弱精症。

此外，TSSK6 位于双联微管与致密纤维的交界处，可能参与头尾连接处的磷酸化调控。其缺失导致 SPATA6 磷酸化异常，进而使精子头尾连接变弱，在摆动中更容易断尾。

这项研究用冷冻电镜、蛋白质组学和基因敲除小鼠模型，清晰区分了精子鞭毛中“结构蛋白”与“调控酶”的分工：TEKT1 是维持微管稳定的关键“钢筋”，TSSK6 则是控制运动与头尾连接的“分子开关”。两者缺陷均可导致男性不育，但机制和表型迥异。未来，这类研究有望帮助临床更精准地诊断弱精症，并为开发非激素类男性避孕靶点提供新思路。